Thérapie génique, une avancée majeure contre la neuropathie optique de Leber

NOHL, une maladie rare de la vision

C'est en effet la revue Science Translational Medicine(1) qui, le 9 décembre 2020, a publié les résultats d'un essai clinique pivot de phase III de la thérapie génique Lumevoq appliquée à des patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL). Aussi appelée “neuropathie optique familiale”, cette maladie génétique rare touche une personne sur 30 000 à 50 000. Cette atrophie optique des deux yeux se caractérise par une perte de l'acuité visuelle très importante, brutale, bilatérale (c'est-à-dire des deux yeux, l’un après l’autre sur quelques mois), majoritairement chez les sujets de sexe masculin, à l'adolescence ou chez l’adulte très jeune. Cette maladie est due à des mutations de l'ADN mitochondrial. Pour rappel, les mitochondries sont des organelles présentes dans les cellules, à l’extérieur du noyau, essentielles à la production d’énergie. Elles possèdent leur propre matériel génétique, l’ADN mitochondrial, qui code pour un certain nombre de protéines, dont la protéine ND4, affectée dans la neuropathie optique de Leber. Aucun traitement n'existe à ce jour, que ce soit pour la prévenir, pour en limiter la progression ou encore pour la soigner. Depuis plusieurs années, la thérapie génique compte parmi les pistes prometteuses pour y parvenir.

Rétine de primate non humain après le transfert d’un gène de protéine fluorescente par un virus adéno-associé (AAV). On distingue les cellules photoréceptrices à cônes (en vert) ayant intégré le gène. © Inserm/Dubus, Elisabeth

Corriger le gène ND4, une première mondiale

À l'origine de ces essais, la mise au point, par l'équipe de Marisol Corral-Debrinski avec José-Alain Sahel et Serge Picaud de l'Institut de la Vision, d'une nouvelle approche de thérapie génique. Pour la première fois au monde, celle-ci a permis de corriger le défaut d'un gène mitochondrial. Et dans le cas précis de la NOHL, le gène ND4. Pour mémoire, la thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique dans l'organisme d'un individu. Objectif : en modifier les cellules et ainsi soigner une maladie résultant d’une mutation d’un gène. On utilise alors des vecteurs, généralement des vecteurs viraux totalement inoffensifs, pour transporter le matériel génétique et le faire pénétrer dans le noyau des cellules cibles. Les progrès de la recherche en génétique ont identifié un grand nombre de gènes responsables de pathologies rétiniennes, ouvrant de nombreuses opportunités pour le développement des thérapies géniques.
Dans le cadre de la NOHL, une difficulté supplémentaire est la présence de la mutation sur l’ADN des mitochondries d’où l’importance  de cibler précisément ces organelles. D'où le développement d'une approche inédite consistant à ajouter au gène des séquences d'ADN dites séquences d'adressage permettant de cibler les mitochondries. La société Gensight Biologics, en collaboration avec l'Institut de la Vision, le Centre hospitalier national d'ophtalmologie des Quinze-Vingts et la Fondation ophtalmologique Rothschild, a alors développé le vecteur de thérapie génique GS010.

Une nette amélioration de la vision des patients atteints de NOHL

À l'issue de l’essai clinique multicentrique baptisé Reverse, produit par un consortium international en Europe et aux Etats Unis et concernant 37 patients atteints de NOHL, c'est une amélioration clinique considérable qui a pu être démontrée grâce à cette approche innovante. L’injection du vecteur viral dans un œil a permis une amélioration bilatérale de la vision chez plus de ¾ des patients. Concrètement, cela s'est traduit par la lecture en moyenne de 15 lettres supplémentaires par l'œil traité sur l'échelle ETDRS - qui permet de mesurer l'acuité visuelle -, soit l'équivalent de 3 lignes de plus. Surtout, les chercheurs ont été positivement surpris du bénéfice bilatéral du traitement, justifié par le transfert du gène thérapeutique d'un œil à l'autre.

Un espoir pour d'autres maladies mitochondriales

C'est donc une avancée majeure que viennent de réaliser les chercheurs dans la lutte contre la neuropathie optique héréditaire de Leber et, plus généralement, dans la lutte contre la cécité. “Cette découverte ouvre des perspectives nouvelles pour le traitement des patients atteints de neuropathie optique de Leber, alors qu’il n’en existait jusqu’à aujourd’hui aucun de réellement efficace. Nos résultats démontrent l’efficacité de cette thérapie génique innovante dans l’œil, ce qui offre une véritable option thérapeutique contre la cécité pour les patients. Ils ouvrent par ailleurs des perspectives pour son application pour d’autres maladies mitochondriales dans d’autres tissus”, soulignaient les auteurs de l’étude. En effet, ces nouvelles découvertes dans le traitement des patients atteints de NOHL ouvrent également de nouvelles perspectives pour les patients atteints d'autres maladies mitochondriales. Suite à ces travaux, une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du vecteur de thérapie génique innovant, testé dans l’essai et appelé Lumevoq, a été déposée en septembre par GenSight Biologics auprès de l’Agence réglementaire européenne. À suivre donc.

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(1) Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy Patrick Yu-Wai-Man, Nancy J. Newman, Valerio Carelli, Mark L. Moster, Valerie Biousse, Alfredo A. Sadun, Thomas Klopstock, Catherine Vignal-Clermont, Robert C. Sergott, Günther Rudolph, Chiara La Morgia, Rustum Karanjia, Magali Taiel, Laure Blouin, Pierre Burguière, Gerard Smits, Caroline Chevalier, Harvey Masonson, Yordak Salermo, Barrett Katz, Serge Picaud, David J. Calkins and José-Alain Sahel, Science Translational Medicine  09 Dec 2020: Vol. 12, Issue 573, eaaz7423. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz7423