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HandiCaPZéro met les livres de route du Tour de France 2023 pour les déficients visuels

Cette année encore, HandiCaPZéro renouvelle l’opération initiée depuis 1996, développer un dispositif spécial Tour de France pour les personnes empêchées de lire. Traversant cette année la France d’Ouest en Est, en passant par les Pyrénées, le Massif Central, les Alpes et enfin les Vosges, le Tour de France 2023 fera encore vibrer les passionnés d’exploits sportifs. Des moments d’émotion que tout le monde pourra suivre grâce au dispositif déployé par l’association, qui s’attache à faciliter la vie quotidienne en pleine autonomie des personnes aveugles et malvoyantes.

Le Tour de France 2023, une édition inclusive pour les personnes aveugles et malvoyantes

C’est du Pays basque, cette année, que s’élancera le Tour de France, avec un départ de Bilbao. Après deux journées en Espagne, cette 110ème édition balaiera la France jusqu’au 23 juillet 2023, avec la désormais traditionnelle arrivée en apothéose sur les Champs Élysées. Événement incontournable sur le calendrier de tous les amoureux de sport, le Tour bénéficiera une nouvelle fois d’une couverture spécifique dédiée aux personnes en situation de handicap visuel. Imaginé par l’association HandiCaPZéro et A.S.O., la société organisatrice de l’épreuve, avec le soutien de LCL, Partenaire du Maillot Jaune, un dispositif complet leur sera proposé, afin qu’elles puissent s’approprier tous les éléments de la course.

Comme l’année dernière, Christian Prudhomme, le directeur du Tour, a pris la plume pour signer l’édito du livre de route en braille, en caractère agrandis ou audio (CD et téléchargement possible), qui accompagnera les spectateurs tout au long de ce périple sur les routes de l’Hexagone. Interview du coureur espagnol Ion Izagirre, liste et composition des équipes, parcours, étapes détaillées… rien n’échappera aux passionnés de cyclisme. Ils pourront également suivre l’épreuve au jour le jour, à partir du 1er juillet, en se rendant sur les contenus du site officiel, qui seront basculés pour l’occasion sur handicapzero.org, à travers la rubrique "en direct du site letour.fr" pour une lisibilité optimale. Classement de l’étape du jour, classements des différents maillots distinctifs et, bien entendu, classement général seront ainsi accessibles pour tous.

Deux livres de route avec HandiCaPZéro : le Tour de France masculin et féminin 

Comme l’année dernière, pour assurer l’inclusion dans la continuité, ce n’est pas un livre de route qui sera mis à disposition des personnes en situation de handicap visuel, mais deux. Plébiscité par plus de 5 000 personnes malvoyantes tous les ans, le dispositif est en effet décliné depuis l’année dernière dans une seconde version dédiée au Tour de France féminin. La première édition, proposée l’année dernière, a rencontré un véritable succès puisque plus de 2 000 exemplaires de ce livre de route avaient été distribués. Organisé du 23 au 30 juillet 2023, entre Clermont-Ferrand et Pau, le Tour de France féminin soulève la même passion que son grand frère masculin et tout le monde pourra en profiter sans barrière de handicap.

En pratique, les deux livres de route du Tour de France sont gratuits et se commandent sur handicapzero.org ou au 0800.39.39.51 (service et appel gratuits).

Comprendre comment l'information est codée dans les profondeurs de la rétine

Le projet Deep Retina ambitionne de faire avancer la compréhension des mécanismes à l’œuvre dans la traduction et la conversion de la lumière en images. Explications avec le Dr Olivier Marre, chercheur à l’Institut de la Vision et et lauréat de la bourse d’excellence « Consolidator Grant » du Conseil Européen pour la Recherche pour développer ce projet.

Notre compréhension du fonctionnement de l’œil et de ses pathologies, et les traitements qui en découlent, progressent de jour en jour. Il reste cependant de nombreuses inconnues dans le domaine de la vision. Parmi ces questions sans réponse, la plus basique reste probablement celle-ci : « comment voit-on ? ». Car si la rétine a longtemps été considérée comme une simple caméra, transformant l’information lumineuse en signal électrique avant de la transmettre au cortex visuel où se ferait le traitement de l’information, la réalité est beaucoup plus complexe. Ces dernières décennies, de nombreux résultats de recherche ont démontré qu’en réalité, un prétraitement de l’information visuelle avait lieu dès la rétine.

Olivier Marre, directeur de recherche Inserm, chef de l’équipe Circuits rétiniens et Computation à l’Institut de la Vision, Paris.

Du cortex à la rétine

Cette question, Olivier Marre se l’est posée très tôt. Cet ingénieur polytechnicien suit durant sa formation initiale un séminaire intitulé Cerveau et cognition. Il y rencontre le Dr Yves Frégnac, spécialiste du cortex visuel à l’Institut de Neurosciences Paris-Saclay, dans le laboratoire duquel il fera son stage de fin d’études. Après son master 2, il le retrouve pour sa thèse, qui porte sur la réponse physiologique du cortex visuel primaire à des stimuli visuels complexes. Il complète son expérience de recherche par un post-doctorat au sein du département de Biologie Moléculaire de l’université de Princeton. Il y développe une méthode qui permet d’enregistrer en même temps les signaux électriques émis par un très grand nombre de cellules ganglionnaires, la couche de cellules qui envoie l’information au cerveau via le nerf optique. Dans la pratique expérimentale, il s’agit de prélever la rétine d’yeux de souris, qui sont un modèle pertinent pour modéliser la vision humaine de la rétine périphérique, et de l’aplatir sur une grille d’électrodes. Celles-ci vont enregistrer les signaux émis par les cellules ganglionnaires lorsque différents stimulii sont présentés aux photorécepteurs, maintenus fonctionnels ex vivo.

" Si la rétine n'était qu'une caméra, il n'y aurait pas besoin de quoi que ce soit d'autre que des photorécepteurs."

A scènes complexes, mécanismes de traitement complexes

Si cette technique est déjà extrêmement puissante, elle ne permet pas à elle seule d’explorer ce qui se passe dans l’épaisseur de la rétine. Olivier Marre s’intéresse particulièrement à la couche granuleuse interne, qui sépare la couche des photorécepteurs de celle des cellules ganglionnaires. « Si la rétine n’était qu’une caméra, il n’y aurait pas besoin de quoi que ce soit d’autre que des photorécepteurs. Au contraire, on a pu montrer qu’entre eux, qui sont la porte d’entrée, et les cellules ganglionnaires, qui sont la sortie, il se passe déjà énormément de choses », précise-t-il. Plus encore, alors que jusqu’ici on considérait que ces cellules fonctionnaient selon un modèle simple « on/off », les derniers résultats de l’équipe Circuits rétiniens et Computation, et de plusieurs de leurs collègues partout dans le monde, montrent désormais que leur fonctionnement est bien plus complexe. « Ce qui a été obtenu en conditions de laboratoire l’a souvent été à partir de stimulations plutôt simples. Mais dans l’environnement naturel, les scènes auxquelles nous sommes soumis sont incroyablement complexes ! Ce que nous avons appris sur la base de ces stimulii simples permet-il d’extrapoler le fonctionnement rétinien en conditions réelles ? Les premiers résultats laissent penser que non, que lorsque les scènes perçues sont complexes, les mécanismes le sont également ». C’est précisément ce constat qui est le point de départ du projet Deep Retina.

Olivier Marre © Institut de la Vision

Une palette de réponses aux scènes naturelles

Des stimulus simples (l’apparition d’un point sur un écran), donnaient des réponses simples (telle cellule ganglionnaire s’active, ou non). L’utilisation de scènes naturelles, par nature plus complexes, a fait émerger une réalité plus complexe elle aussi. Il existe en fait différentes catégories de cellules qui réagissent à différents types de stimulus. Dans la pratique, l’identification de ces cellules se fait en enregistrant leur réponse quand elles sont exposées à une photo, à laquelle est superposée une grille de pixels aléatoires, un « bruit ». En répétant l’exposition à cette même photo avec des bruitages différents, il est possible de déterminer à quelle partie de l’image réagissent chacune des cellules enregistrées. Le résultat, imprévu mais passionnant, est le suivant : cela dépend de l’image ! La réponse des cellules ganglionnaires n’est donc pas liée à ce qui se passe dans une partie déterminée de l’image. « Certaines cellules ganglionnaires par exemple ne réagissent que si le stimulus qu’elles voient est un mouvement dans une direction précise ! » s’enthousiasme Olivier Marre. Pour d’autres, dont on a pu penser qu’elles réagissaient à l’augmentation ou à la diminution de l’intensité lumineuse, il a été possible de mettre en évidence grâce à ces expériences qu’elles pourraient en fait réagir à la présence d’un contraste ! Au fur et à mesure des tests, se dessinent différents types de cellules ganglionnaires, qui pourraient correspondre aux différents types de formes, d’anatomie, qu’on leur connaît.

Dévoiler ce qui se passe dans les profondeurs de la rétine

Mais la complexité ne s’arrête pas là. En effet, entre les photorécepteurs et les cellules ganglionnaires se trouvent plusieurs types de cellules, dont un en particulier a retenu l’attention d’Olivier Marre, les cellules dites amacrines. Ces neurones semblent avoir un rôle important dans la modulation du signal visuel. Cependant on compte plus d’une soixantaine de types de ces cellules amacrines, et la communauté scientifique n’a encore une idée précise que de la fonction de 3 à 4 d’entre elles. La raison en est simple : situées au cœur de la rétine, elles sont difficiles d’accès. Et comme elles sont elles-mêmes connectées à différents autres types cellulaires, démêler leur rôle de celui des autres cellules du circuit n’est pas une tâche aisée. C’est là qu’entre en jeu les travaux d’une collègue du Dr Marre, la Dr Valentina Emiliani, directrice de recherche CNRS, directrice du département photonique de l’Institut de la Vision et spécialiste de l’optogénétique (voir article "Dr Valentina Emiliani, sculpter la lumière pour agir sur les neurones" sur Guide-Vue.fr). Si cette technologie permet de rendre photosensibles des cellules qui ne le sont pas ordinairement, la chercheuse l’a menée plusieurs crans plus loin, jusqu’à pouvoir activer ou inactiver spécifiquement des cellules individuelles. L’outil idéal pour explorer l’impact des cellules amacrines sur les différents types de cellules ganglionnaires. « Le fait que ces outils expérimentaux arrivent à maturité va nous donner la possibilité de regarder ce qu’il se passe lorsqu’on active ou inactive chaque cellule amacrine et d’interroger ainsi le système rétinien avec une grande précision », explique le Dr Olivier Marre.

Olivier Marre © Institut de la Vision 

Une voie de traitement par optogénétique ? 

Même si, rappelle le Dr Olivier Marre, son projet de recherche est fondamentalement non appliqué, les résultats issus de ces inactivations spécifiques pourraient pourtant apporter une piste de réflexion pour des traitements cherchant à restaurer la vision grâce à l’optogénétique. « Cela permettra en fait de déterminer si ces cellules sont une bonne cible pour ces stratégies de restauration de la vision par thérapie optogénétique. En effet, à l’heure actuelle, les cibles sont plutôt les cellules ganglionnaires, les cellules de sortie. On élimine de fait la fonction de traitement de l’information de la rétine et on la ramène à une fonction de caméra. On va donc potentiellement vers une perception appauvrie, même s’il est encore trop tôt pour l’affirmer, car le cerveau peut potentiellement compenser l’intégration qui n’aura pas été faite par la rétine. A l’inverse, les amacrines sont peut-être une bonne classe de cellules à cibler car elles sont relativement peu affectées par les pathologies dégénérescentes. Les rendre photosensibles permettrait aux cellules ganglionnaires en aval de conserver une partie de la fonction d’intégration du signal lumineux de la rétine ». Des travaux préliminaires, sur modèles souris là aussi, sont en tout cas prometteurs. Dans ce cadre là, comprendre le rôle des différents types de cellules amacrines est de toute façon un prérequis essentiel pour pouvoir ensuite cibler les bonnes cellules.

Des réseaux de neurones in silico à in vivo

Le projet Deep Retina comprend également un volet modélisation. L’utilisation de ce que les informaticiens appellent « réseaux de neurones » lorsqu’ils parlent de l’intelligence artificielle, ces couches de traitement successives de l’information, pourrait peut-être éclairer la façon dont fonctionnent les circuits neuronaux. « Lorsqu’on fait appel à ce type de réseaux profonds, on ne sait pas réellement comment ils fonctionnent, quelles sont les boucles de rétroactions, le nombre de couches impliquées. L’un des enjeux de Deep Retina est d’ouvrir cette boîte noire, d’aller scruter le fonctionnement de ces réseaux informatiques, et voir s’il est possible de faire des analogies avec les circuits biologiques de notre cerveau »,détaille le Dr Marre. Avec cependant une donnée à garder en tête : là où l’IA consomme énormément d’énergie, un tissu biologique de quelques millimètres carrés se montre bien plus efficace sur le plan énergétique pour implémenter des calculs qui sont loin d’être triviaux. La modélisation informatique de la réponse neuronale à des stimulus complexes pourrait donc être bien moins efficace que son jumeau biologique.

Le double défi de modélisation des circuits et d’identification des fonctions cellulaires impliquées dans les fonctions intégratives de la rétine semble colossal. Mais, « les projets Consolidator Grant de l’ERC sont toujours un peu risqués », sourit le Dr Marre, qui renchérit : « avec 2 millions d’euros sur 5 ans, cette bourse me donne les coudées franches, et la puissance de travail pour faire avancer la compréhension des mécanismes de codage de l’information lumineuse par la rétine ». Sa stratégie : simplifier le problème, le fragmenter en morceaux plus petits et plus faciles à aborder. Première étape : s’intéresser plus dans le détail à ces cellules ganglionnaires qui réagissent au contraste, et comprendre à quelles cellules elles se connectent, donc de quelles cellules elles intègrent les informations.

Propos recueillis par Aline Aurias

DMLA, la piste des compléments alimentaires

Pour les 85% de patients atteints de DMLA dans sa forme sèche, hormis l’autorisation très récente aux Etats-Unis d’une molécule ciblant les formes avancées, la mise au point de traitements représente un enjeu de taille. L’avenir pourrait bien se trouver du côté d’antioxydants naturellement présents dans les aliments. Le point avec la Dr Emeline Nandrot, experte de la physiologie de l'épithélium pigmentaire rétinien et des pathologies liées à son dysfonctionnement.

Dr Emeline Nandrot, chargée de recherche CNRS. Directrice de l’équipe Physiologie de l’épithélium pigmentaire rétinien et pathologies associées à l’Institut de la Vision. © Institut de la Vision

L’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) est notamment en charge du « nettoyage » des photorécepteurs, de l’évacuation des déchets qui s’y forment en fonctionnement normal. Mais chez les patients atteints de DMLA, ce mécanisme est perturbé. « Avec l’âge, précise la Dr Nandrot, cette évacuation se fait de moins en moins bien. Les déchets s’accumulent alors dans les cellules de l’EPR et leur oxydation perturbe l’action des cellules, ce qui déclenche un cercle vicieux qui va progressivement altérer le fonctionnement de toute la rétine ». Une fois atteint un certain seuil de dommages, variable selon les personnes, leur génétique et leur mode de vie, l’altération de la vue se déclenche. Une des causes primaires de ce déclenchement étant liée aux phénomènes d’oxydation cellulaires, l’utilisation d’antioxydants pourrait potentiellement le faire reculer de 10 ou 20 ans, ce qui améliorerait grandement la qualité de vie des patients.
C’est en tout cas le pari des Dr Emeline Nandrot et Dr Valérie Fontaine, qui dirigent l’équipe Exploratoire Carnot au sein de l’Institut de la Vision. Leur objectif : tester différents composés issus des aliments (légumes, fruits, épices…), connus pour leurs effets antioxydants et/ou anti-inflammatoires, et explorer leur effet bénéfique sur la progression de la DMLA. Choisir des molécules déjà tolérées par le corps devrait permettre de faciliter l’acceptation de ce traitement, tant par la population générale que par les autorités sanitaires. Les chercheuses tiennent pour l’instant à rester discrètes sur les molécules dont elles vont explorer le potentiel, car elles espèrent pouvoir breveter leur découverte. Citons tout de même le resvératrol. Ce polyphénol au fort pouvoir antioxydant se trouve dans de nombreux végétaux, de la fève de cacao aux myrtilles ou aux arachides, en passant, bien sûr, par le raisin, où il alimente une polémique sur l’effet bénéfique ou non d’un verre de vin rouge par jour. « J’ai déjà testé des extraits de grains de raisin sur mon modèle souris récapitulant certains symptômes de la DMLA et cela semblait maintenir la vision et freiner l’accumulation des déchets, confie Emeline Nandrot, le tout va maintenant être de trouver la bonne formulation, le bon cocktail de molécules, avec les bonnes doses ». Administré sous forme de gélules en préventif pour les personnes à risque, et en soutien pour ralentir la progression de la pathologie chez les patients ayant déclaré une DMLA, le complément alimentaire qu’elles veulent mettre au point permettrait de booster plusieurs fonctions des cellules de l’EPR et de prévenir ainsi l’accumulations de déchets.

Complément alimentaire et DMLA, un projet aux enjeux majeurs

Si les résultats préliminaires obtenus sur modèles animaux sont très prometteurs, la route sera longue pour trouver le bon mélange de molécules, d’autant que certaines peuvent avoir des mécanismes d’action incompatibles, ou bloquer l’absorption intestinale des autres. Autre défi, s’assurer que, malgré une prise orale et donc systémique, les molécules antioxydantes/antiinflammatoires atteignent bien leur tissu cible, l’EPR. Pour explorer cet aspect, les chercheuses se sont associées à la Dr Emmanuelle Reboul, directrice de recherche INRAE dans le Centre de Recherche CardioVasculaire et Nutrition de Marseille. Spécialisée dans la caractérisation du passage de la barrière intestinale et de la quantification des molécules dans les tissus cibles, cette physiologiste a déjà travaillé sur certaines des familles de molécules que ses collaboratrices explorent.

Après des financements de Rétina France et de l’association Valentin Haüy, Emeline Nandrot et ses collègues ont lancé de nouvelles demandes de financement pour des montants plus conséquents afin de lancer un gros projet sur leurs molécules d’intérêt. « On aimerait faire un premier screening pour pouvoir diminuer notre liste, puis ne tester que celles-ci, dans différentes combinaisons et concentrations » explique la Dr Nandrot. Testé sur des modèles de rongeurs, ce projet devrait donner des résultats dans les cinq ans. La disponibilité de ce cocktail antioxydant/antiinflammatoire n’est donc pas pour demain. D’ici là, de simples changements de mode de vie peuvent déjà apporter un bénéfice : « le régime méditerranéen a été associé par des études multicentriques à une diminution de 25% du risque de développer une DMLA, alors que le tabagisme augmente ce même risque de 40% » rappelle ainsi la Dr Nandrot. Plus largement, l’impact de cette complémentation pourrait ne pas se limiter à la DMLA. En effet, le stress oxydant joue un rôle clé dans de nombreuses autres pathologies !

Propos recueillis par Aline Aurias

Du nouveau dans le diagnostic de la DMLA atrophique ?

L'équipe Inflammation et Immunologie dans les pathologies de la rétine, à l’Institut de la Vision, vient de mettre en évidence qu’un biomarqueur pronostic d’imagerie de l’évolution des formes précoces de la DMLA en sa forme atrophique est dû à des cellules inflammatoires. Décryptage avec le Dr Florian Sennlaub, directeur de l’équipe.

Dr Florian Sennlaub
Directeur de recherche Inserm, chef de l'équipe Inflammation et Immunologie dans les pathologies de la rétine à l'Institut de la Vision. © Gblanquet/SU - Institut de la vision

La Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge, DMLA, est la principale cause de perte visuelle centrale irréversible en France. Sa forme précoce touche 20% des personnes au-dessus de 75 ans. Cette maladie typique du vieillissement se déclenche en général passés 55 ans. Les lésions qui la caractérisent se concentrent plus particulièrement dans la macula, la zone de notre rétine qui permet de distinguer les détails et donc de lire, conduire ou de reconnaître les visages. « Lorsque le stade est avancé, le patient peut perdre son acuité visuelle et près de 30% de sa vision centrale, mais conserve toujours une vision périphérique », explique le Dr Sennlaub. Son impact sur la qualité de vie est donc majeur. Maladie à seuil, « la DMLA n’est pas liée uniquement à une mort des cellules de l’œil. Elle implique au contraire des phénomènes complexes, notamment inflammatoires, et accumulatifs, qui créent des cercles vicieux où les tissus abîmés participent à la propagation des lésions », reprend-t-il. Dotée d’une forte composante génétique, certains variants augmentant jusqu’à 10 fois le risque de la développer, cette pathologie est la plus héritable des maladies multifactorielles, plus que l’arthrose ou l’athérosclérose. Mais son déclenchement et son évolution sont également le fait de facteurs environnementaux. Ainsi le tabagisme, l’hypertension, l’obésité viscérale, une alimentation trop riche en « mauvaises » graisses vont augmenter le risque de déclarer une DMLA, jusqu’à deux fois dans le cas du tabac. Inversement, toute amélioration de l’hygiène de vie (arrêter de fumer, reprendre ou intensifier une activité physique, manger plus sainement) va avoir un effet freinateur qui permettra de retarder le déclenchement, ou de ralentir l’évolution de la pathologie, y compris à des stades avancés.

La DMLA "humide" : 
Dans environ 50% des cas de DMLA tardive, une néovascularisation se met en place dans la rétine, et menace le pronostic visuel. Cependant, depuis une quinzaine d’années, il existe un traitement pour cette forme dite humide, à base d’anticorps ciblant les facteurs de croissances des vaisseaux sanguins (antiVEGF). Injectés directement dans le l’œil, ce traitement est remarquablement toléré et fonctionne très bien pour inhiber la néovascularisation. Une résistance au traitement peut cependant s’installer, qui peut être contournée en utilisant une autre forme d’anticorps ciblant le même facteur, ou un autre impliqué aussi dans l’angiogenèse.

"L’étude d’yeux de donneurs atteints de DMLA a pu montrer que ces foyers pigmentaires ne correspondaient ni à du pigment libre, qui se serait accumulé en agrégats, ni à des cellules de l’ERP ayant migré dans la rétine."

DMLA, une phase silencieuse qui peut durer

Dans ses stades précoces, silencieux du point de vue clinique, la DMLA se caractérise par l’accumulation de lipides et de protéines sous l’épithélium rétinien pigmentaire (ERP), tissu nourrice des photorécepteurs. Ces agrégats jaunâtres, appelés « drusen », sont visibles dans le fond de l’œil. Mouvants, « ils se déplacent dans l’œil à la façon des dunes de sables dans le désert », image le Dr Sennlaub. A mesure que ces dépôts grossissent, ils finissent par provoquer une déformation de la rétine qui va être à l’origine du premier symptôme de la DMLA, une métamorphopsie ou déformation des objets observés, notamment des lignes droites. Ce stade intermédiaire peut cependant régresser, ou perdurer pendant des années sans évoluer vers des formes plus avancées. « Il ne s’agit pas d’un continuum, ou si vous avez ce type de pathologie vous développerez nécessairement une forme avancée », met en effet en garde le Dr Florian Sennlaub, citant une étude épidémiologique sur un village du Wisconsin où certaines personnes présentaient toujours des drusens 20 ans après leur premier diagnostic, voire parfois moins qu’au début, mais sans dégradation vers un stade plus avancé. En fait, 50% des patients atteints du stade initial restent stables, sans évolution vers un stade plus avancé. Mais lorsque cette évolution se fait, elle est irréversible. L’avancement vers ces stades cécitants tardifs est dépendant des facteurs de risques génétiques et environnementaux spécifiques de chaque patient individuel.

L'inflammation chronique, un facteur clé dans le développement de la DMLA

50% des DMLA tardives ne sont pas liées à une néovascularisation. Elles sont appelées DMLA atrophique géographique, car le fond de l’œil atteint fait penser à une carte géographique. Cet aspect est lié à une perte des photorécepteurs, puis de l’épithélium rétinien pigmentaire (ERP), provoquant l’apparition de scotomes, des tâches aveugles dans le champ visuel. Ceux-ci vont croître lentement, à mesure que la maladie progresse, grignotant la partie centrale de la vision jusqu’à sa perte définitive. Depuis des années a été mis en évidence dans cette perte cellulaire le rôle d’une inflammation chronique, et plus précisément l’envahissement de la couche des photorécepteurs par des macrophages. Or, les photorécepteurs sont très sensibles aux molécules toxiques relarguées par ces « nettoyeurs » pour combattre les pathogènes en cas d’alerte inflammatoire. Tellement sensibles en fait que, dans un œil sain, existe ce qu’on appelle le privilège immun : une limitation de la réponse inflammatoire immunitaire, qui permet de protéger la vision. Celui-ci s’appuie notamment sur une composante active : « Non seulement la couche des photorécepteurs ne contient pas de macrophages résidents, mais les cellules immunitaires qui s’aventurent dans la couche des photorécepteurs pour patrouiller, des macrophages circulants, sont éliminées par les cellules de l’ERP »,détaille Florian Sennlaub. Mais chez un patient atteint de DMLA, des variants génétiques et les facteurs environnementaux rendent les macrophages plus résistants à l’élimination et ils s’accumulent, créent des dégâts collatéraux, ce qui attire d’autres macrophages, l’inflammation se chronicise.

Cécile Delarasse, Florian Sennlaub et Xavier Guilloneau, ensemble contre la DMLA
© Gblanquet/SU - Institut de la vision

DMLA, un biomarqueur de nature jusqu'ici inconnue, les cellules "noires"

Les ophtalmologues le savent bien, le suivi du fond d’œil des patients atteints de DMLA intermédiaire par un appareil d’OCT (Tomographie par Cohérence Optique), permet très souvent de voir apparaître, dans la profondeur de la rétine, des foyers hyper réfléchissants (HRF). Ces HRF, positionnés dans la rétine, au-dessus de l’épithélium rétinien pigmentaire, ont des caractéristiques optiques très proches de celles de l’EPR, ce qui leur donne le même rendu à l’OCT. Or, lorsqu’apparaissent ces HRF, très souvent une perte de photorécepteurs et de cellules de l’ERP est imminente. La présence de ces foyers serait donc prédictive de l’évolution de la pathologie vers un stade plus avancé de DMLA atrophique. Mais leur nature restait jusqu’ici mystérieuse. « L’étude d’yeux de donneurs atteints de DMLA a pu montrer que ces foyers pigmentaires ne correspondaient ni à du pigment libre, qui se serait accumulé en agrégats, ni à des cellules de l’ERP ayant migré dans la rétine », résume le Dr Florian Sennlaub. « Nous avons pu prouver que ces cellules exprimaient des marqueurs spécifiques des macrophages, et que ce seraient donc des macrophages ayant ingéré du pigment. Mais les expérimentations sur modèle animal ont montré que ce transfert de pigment entre macrophage et cellules de l’ERP n’était pas le simple fait d’un nettoyage de cellules dégradées, car il avait lieu même en l’absence de mort cellulaire dans l’ERP ».Le chercheur et son équipe viennent de publier récemment un article qui résout cet apparent paradoxe. Ils ont ainsi découvert que l’apparition de ces HRF résulte bien de l’infiltration de macrophages dans la couche des photorécepteurs. Ils y absorbent et accumulent en effet le pigment présent dans les cellules de l’ERP, la mélanine, et se transforment alors en « mélanophages »,des cellules bien connues des dermatologues. Ce signe d’inflammation est donc bien prédictif des DMLA tardives. Mais quel est son mécanisme d’apparition ?

Un signal qui disparait, et c'est la rétine qui s'abîme

L’équipe « inflammation et immunologie dans les pathologies de la rétine » a pu mettre en évidence le rôle crucial d’un gène en particulier, CD47. Ce gène code pour l’expression à la surface des cellules de l’ERP d’une protéine signalant aux macrophages que ces cellules font partie du corps humain, et qu’il ne faut pas les manger. Avec l’âge, chez les patients DMLA, ce signal s’affaiblit, et les macrophages qui ont réussi à s’infiltrer dans la couche des photorécepteurs vont « grignoter » certaines des microvillosités des cellules de l’ERP qui les entourent, et en récupérer le pigment. Or, le consensus scientifique est que ce pigment est formé lors du développement in utero et ne se régénère pas après notre naissance. En perdant leur mélanine, les cellules de la rétine se dépigmentent donc, et dégénèrent, puis meurent, entraînant avec elles les photorécepteurs dont elles ont la charge. C’est la DMLA atrophique géographique qui se met en place. Or, cette même protéine CD47 exprimée sur les macrophages gouverne aussi leur sensibilité aux signaux d’immunosuppression. Lorsque l’expression de ce gène diminue avec l’âge chez les patients atteints de DMLA, non seulement les macrophages deviennent résistants à l’environnement immunosuppresseur de l’œil, et peuvent donc s’infiltrer dans la couche des photorécepteurs, mais en plus les cellules de l’EPR perdent le signal qui les protègent d’une des fonctions majeures des macrophages : l’élimination des cellules ou morceaux de cellules abîmés ou externes au corps humain.

Une piste thérapeutique : l'inhibition des macrophages dans l'œil

Cette découverte est cependant porteuse d’espoir, et même de plusieurs pistes thérapeutiques. Ces stratégies devront cependant nécessairement être locales, via probablement des injections dans l’œil, car le rôle des macrophages pour combattre les infections reste essentiel à l’échelle de l’organisme entier. En effet, « puisque le gène CD47 permet à la fois de protéger les cellules de l’ERP de l’action des macrophages, et d’empêcher ceux-ci de rester de façon chronique dans la couche des photorécepteurs, on peut chercher à en réactiver l’expression dans l’œil, éventuellement par thérapie génique », détaille Florian Sennlaub. Dans la même optique, il est envisageable de rendre les macrophages moins sensibles à l’activation quand ils sont dans l’environnement de l’œil, ou encore d’inhiber leur production de molécules inflammatoires, qui provoquent des dégâts sur les photorécepteurs.

C’est d’ailleurs sur cette dernière approche que s’appuie le tout premier traitement contre la DMLA atrophique, mis sur le marché aux Etats-Unis à la fin du mois de février. Il inhibe en effet l’action d’une des protéines du complément, qui participe à la défense de l’organisme contre l’infection en règle générale, mais aussi à la dégradation des photorécepteurs dans l’œil chez les patients DMLA. Contraignant, ce traitement nécessite une injection intra-oculaire toutes les quatre semaines, comme le traitement contre la forme humide de la DMLA à ses débuts, mais avec un gain moins évident. En effet, là où les injections viennent résorber la néovascularisation et rendre une partie de l’acuité visuelle chez les patients atteints de DMLA humide, dans le cas de la forme atrophique, il s’agira essentiellement de freiner la perte des cellules de l’EPR et des photorécepteurs. Pour l’instant, cet unique traitement annonce inhiber l’apparition des zones atrophiques de 20% par an. « Cela semble mince, mais au fur et à mesure des années cela peut faire une réelle différence pour le confort de vie des patients. C’est surtout une très bonne nouvelle qu’une approche thérapeutique commence enfin à fonctionner après des décennies d’échec », souligne le Dr Sennlaub, qui travaille sur le sujet depuis près de 20 ans.

Propos recueillis par Aline Aurias

La révolution sonogénétique pourrait restaurer la vision grâce au son

Et s’il était possible, grâce à des ultrasons, de permettre aux aveugles de « voir » en activant directement les neurones de la partie de leur cerveau responsable de la vision ? Aussi incroyable qu’elle paraisse, cette question n’est pourtant plus du domaine de la science-fiction, grâce aux travaux d’une équipe de recherche internationale associant le laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris/PSL Université/Inserm/CNRS), l’Institut de la Vision (Sorbonne Université/Inserm/CNRS) à Paris et l’Institut d'ophtalmologie moléculaire et clinique de Bâle. Le point avec les directeurs de recherche Inserm, Mickaël Tanter et Serge Picaud, qui ont dirigé cette recherche.

"Devant la grande résolution de l’imagerie fonctionnelle ultrasonore du cerveau, il semblait réaliste de faire l’inverse, c’est-à-dire de projeter des images ultrasonores dans le cerveau, avec une très bonne résolution spatiale" Serge Picaud

En photo : à gauche, Serge Picaud, directeur de l'Institut de la Vision, Paris. // À droite, Mickaël Tanter, directeur de l'Institut de Physique et Technologies pour la santé de Paris à l'ESPCI PSL Paris
© Laurent Ardhuin / Sorbonne Université

Dans le monde, en 2020, 3,6 millions de personnes ont perdu la vue des suites d’un glaucome et 0,86 millions à cause d’une rétinopathie liée au diabète. Parce que ces pathologies impactent le nerf optique, les solutions thérapeutiques qui ciblent les photorécepteurs, ou les autres couches de la rétine, ne peuvent pas s’appliquer à la restauration de la vision chez ces patients. Il faut aller chercher plus en aval du système d’intégration de l’information visuelle, directement dans le cerveau, au niveau du cortex visuel. C’est ce que propose le projet SoundVision, actuellement en cours de financement, qui s’appuie sur des résultats révolutionnaires obtenus sur des souris, et acceptés pour publication début avril 2023. 

© CNRS Images

Restauration de la vision : comment aller là où l'optogénétique ne pénètre pas

Avec ses collègues de l’institut de la Vision, Serge Picaud travaille depuis de nombreuses années sur des stratégies thérapeutiques de restauration de la vision basées sur des prothèses rétiniennes ou des approches optogénétiques, qui permettent de rendre d’autres cellules que les photorécepteurs sensibles à la lumière. C’est suite à ces travaux que, en 2016, lui et le Pr José-Alain Sahel sont approchés par un responsable de la DARPA (Defense Advanced Research Projects Agency) - une agence de recherche américaine pour les projets de recherche avancée de défense. Celui-ci s’interroge sur la restauration de la vue pour les militaires qui l’ont perdue au combat, souvent suite à des dégâts rétiniens irréversibles. « Il était très intéressé et convaincu que nous pouvions développer une stratégie pour cibler le cortex visuel, auquel le Pr Sahel et moi-même n'avions à l’époque jamais touché », se souvient Serge Picaud. Fin 2016, un financement conséquent leur est accordé pour explorer cette voie. Mais début 2017, Donald Trump accède à la présidence des Etats-Unis, et un certain nombre de priorités changent.
Avant la fin de cette année, leur budget est coupé. Mais les chercheurs sont lancés et, stimulés par le défi de s’attaquer à une nouvelle partie du système visuel, ne veulent pas s’en tenir là. Car si, au départ, ils envisagent une thérapie similaire à celle qu’ils ont développée sur la rétine, ils doivent rapidement se rendre à l’évidence que celle-ci ne sera pas facilement transposable au cortex. En effet, la lumière utilisée dans l’approche optogénétique traverse très mal les tissus cérébraux. « Avant de penser appliquer une telle thérapie à l’homme il fallait la tester sur des primates. Mais quand nous avons commencé à dessiner le système optique de stimulation nécessaire pour pallier cette problématique de pénétration de la lumière, il s’est révélé extrêmement complexe », explique le chercheur. Complexe, et risqué, car pour permettre à la lumière d’atteindre les zones à activer, le système auquel ils réfléchissent, implique de retirer la dure-mère, cette membrane épaisse qui fait partie des méninges et entoure le cerveau, le protégeant notamment des infections microbiennes. « Ceux qui font des recherches sur le cortex savent qu’enlever la dure-mère fait courir un risque élevé aux animaux, donc prévoir un tel système pour l’homme aurait fait courir le même risque aux patients », souligne encore Serge Picaud. L’option n’est donc pas envisageable et les chercheurs commencent à douter de pouvoir parvenir à activer directement les neurones du cortex visuel.

La thérapie sonogénétique consiste à modifier génétiquement certains neurones afin de pouvoir les activer à distance par des ultrasons.
© Alexandre Dizeux/Physics for Medicine Paris

Recherche en ophtalmologie, lorsque la physique s'en mêle

La solution viendra d’ailleurs. A cette période, José-Alain Sahel et Serge Picaud collaborent étroitement avec Mathias Fink et Mickaël Tanter, deux physiciens de l’ESPCI, spécialisés dans la physique des ondes en milieu complexe et leur application en imagerie et thérapie. Les Pr Sahel et Fink ont en effet obtenu en 2013 une bourse ERC Synergy, pour le projet Helmholtz, qui vise à codévelopper de nouvelles technologies d'imagerie non invasives pour l'ophtalmologie. Dans les années 2000, le Pr Mathias Fink et Mickaël Tanter ont développé une technique d’échographie ultrarapide, qui permet de prendre 10 000 images par seconde là où les échographies standards sont à 50 images. « Ce type d’échographie permet de voir l’intérieur du corps au ralenti, explique Mickaël Tanter, de capter la vibration de nos tissus, qui va nous donner directement accès à leur dureté. Or, la dureté, la rigidité, c’est le premier paramètre médical. Le premier acte médical, depuis toujours, c’est en général la palpation des organes, car de nombreuses pathologies modifient cette rigidité ». C’est notamment le cas des cancers.
Si le lien avec l’ophtalmologie et la récupération de la vision est encore loin à l’époque, il se précise dans les années 2010, quand les deux physiciens réalisent que leur technologie d’imagerie ultra-rapide leur donne également accès au suivi très fin du flux sanguin, y compris dans les petits vaisseaux qui ne sont habituellement pas visibles par les examens Doppler conventionnels. « Lorsque des neurones s’activent, l’afflux sanguin à leur proximité immédiate augmente, pour leur apporter l’énergie et l’oxygène dont ils ont besoin. En permettant de visualiser ce flux sanguin en temps réel dans les capillaires cérébraux, l’échographie ultrarapide pouvait donc être utilisée pour visualiser le fonctionnement des organes, et notamment du cerveau », détaille Mickaël Tanter. En 2014-2015, dans le cadre d’Helmholtz les quatre chercheurs apportent la preuve de concept que cette technique d’imagerie fonctionnelle permet de visualiser l’activation des zones du cortex visuel et profond lors de stimulations visuelles.

Activation du cortex visuel : changer de stimulation, mais pas de cible

Devant la grande résolution des images d’activation neuronales obtenues par ultrasons dans la profondeur du cortex visuel, nos quatre scientifiques s’interrogent : « il semblait réaliste de faire l’inverse, c’est-à-dire de projeter des images ultrasonores dans le cerveau, avec une très bonne résolution spatiale », résume Serge Picaud. Avec Mickaël Tanter, ils prennent alors la décision de co-encadrer une doctorante italienne, Sara Cadoni, pour trouver un moyen de rendre les neurones du cortex sensibles aux ultrasons. Le projet SoundVision est né. La première tâche de la jeune physicienne est de trouver quelles protéines exprimables dans les neurones les rendent sensibles aux ultrasons, et plus particulièrement à la pression qu’ils peuvent appliquer, dite pression acoustique. Dans un premier temps, elle se sert de la rétine de rats comme plateforme pour faire son criblage car il est facile de visualiser dans le fond d’œil l’insertion de protéines modifiées pour porter un marqueur fluorescent.
Les résultats préliminaires s’avèrent cependant tous négatifs, aucune protéine ne semble marcher, et le moral sombre, jusqu’à la sortie, en mars 2018, d’une publication scientifique émanant de l’Institut italien de technologie situé à Gênes. Alessandro Soloperto et ses collaborateurs y décrivent leur protocole pour rendre mécanosensibles des réseaux neuronaux de mammifères grâce à l’expression dans ces neurones d’une protéine bactérienne. Cette protéine forme ce qu’on appelle un canal ionique : située à travers la membrane d'un neurone, elle permet, en réponse à un signal, l’entrée et la sortie des ions (des particules chargées) au travers de la membrane de la cellule, provoquant sa dépolarisation et donc son activation. Or, dans le cas décrit par les compatriotes de Sara Cadoni, le signal en question est la pression, et celle-ci peut être appliquée à l’aide d’ondes sonores ! La jeune doctorante tient sa protéine candidate. Et effectivement, dès les premiers essais, les résultats sont spectaculaires. Une fois son gène inséré dans un vecteur de thérapie génique et ainsi introduit dans les cellules ganglionnaires de la rétine de rats, la protéine bactérienne s’y intègre et active les neurones dans lesquels elle est présente si on les soumet à une large gamme de signaux ultrasons.

Une activation visuelle très bien résolue, dans l'espace comme dans le temps 

Une fois cette validation obtenue dans la rétine, Sara Cadoni poursuit en faisant s’exprimer le canal bactérien mécanosensible dans les neurones excitateurs du cortex visuel de rats. Elle montre ainsi que, lorsqu’elle les soumet à différents signaux ultrasonores elle enregistre l’activation de ces neurones. S’ensuit tout un travail pour déterminer la fréquence d’activation optimale. Celle-ci doit permettre de cibler des zones de petite taille, y compris dans la profondeur du cortex visuel, durant assez longtemps pour activer les protéines mécanosensibles, mais en tenant compte d’une contrainte majeure : quand on augmente l’intensité acoustique d’un signal ultrasonore pour activer une protéine sonogénétique, l’énergie portée par ces ultrasons va provoquer un échauffement local. « Quand la température d’une cellule augmente au-delà d’1 ou 2°C, cela devient risqué pour sa survie » rappelle Serge Picaud, « Certaines protéines mécanosensibles sont connues pour provoquer ce type d’échauffement. Il était donc essentiel de trouver une protéine qui ne le soit pas ». En activant les neurones du cortex visuel grâce au canal bactérien caractérisé par Soloperto, les chercheurs ont montré qu’il est possible de générer des réponses neuronales de belle intensité, limitées à la zone ciblée par le rayonnement ultrasonore, et avec une augmentation très modérée de la température (moins de 0,30°C). Parce que les neurones sont activés en quelques dizaines de millisecondes après l’envoi du signal ultrasonore, et qu’ils s’inactivent aussi vite, les chercheurs ont pu obtenir de telles réponses individuelles jusqu’à une fréquence de stimulation de 13 Hertz. Soit, si ces stimulations sont effectivement susceptibles de se traduire par des images, l’équivalent de 13 images par secondes. « L’œil humain voit à environ 20 images par seconde. En distinguer 13 c’est déjà tout à fait suffisant pour la vision quotidienne », précise Mickaël Tanter.

"L’œil humain voit à environ 20 images par seconde. Si on arrive à reproduire 13 impressions visuelles par seconde, c'est déjà tout à fait suffisant pour la vision quotidienne" Mickaël Tanter

Réelle perception visuelle ? La preuve par le comportement 

Mais est-ce que les souris perçoivent réellement quelque chose lors de l’activation ultrasonore de leur cortex visuel ? Pour s’en assurer, les chercheurs sont passés de l’électrophysiologique des neurones à l’échelle comportementale. Ils ont pour cela utilisé un test assez classique dit « d’apprentissage associatif ». Il s’agit d’entrainer des rongeurs, non malvoyants, à associer la vision d’un flash lumineux à l’apparition d’une récompense quelques centaines de millisecondes plus tard : ici, la mise à disposition d’eau. Au bout de quelques jours, les animaux viennent lécher le robinet en anticipation de la récompense lorsqu’ils perçoivent le signal visuel. Dans ce test, une partie des animaux avaient reçu une injection de thérapie génique visant l’expression de la protéine canal mécanosensible dans leur cortex visuel (animaux dits « transfectés ») et les autres servaient de contrôle. Tous avaient été appareillés pour qu’il soit possible d’envoyer une stimulation ultrasonore sur leur cortex visuel. Suite à la phase d’entrainement par flash lumineux, les chercheurs ont testé la réponse des animaux lors d’une stimulation directe du cortex visuel par ultrasons. La différence de réaction entre les animaux transfectés et les contrôles était significative. De plus, la vitesse de réponse des animaux transfectés s’est révélée plus rapide lors de l’activation ultrasonore, qu’en réponse au flash lumineux, ce qui semble indiquer que les souris perçoivent effectivement le même type de stimulus visuel dans les deux cas, mais que, l’activation directe du cortex visuel est plus rapide, car elle s’affranchit de la nécessité de traitement de l’information par la rétine.

"Nous avons montré que les souris ont la perception d’un flash lumineux. Si nous voulons montrer que la sonogénétique à un avenir en thérapie, il va falloir démontrer qu’on peut produire une image 3D dans le cortex visuel" Serge Picaud

Transducteur à ultrasons focalisés
© Cadoni et al., BioRxiv

De l'activation à la vision ? 

Comme le note Serge Picaud, il ne s’agit cependant encore que de la vision d’un flash lumineux. « Nous avons fait la preuve de concept de cette approche, sur le plan de l’électrophysiologie et du comportement, sur des rongeurs. Mais ce que nous avons montré c’est que les souris ont la perception d’un flash lumineux, d’un phosphène. Mais ça ce n’est pas de la vision. Si nous voulons montrer que cette approche à un avenir en thérapie, il va falloir prouver qu’elle pourrait permettre aux patients de revoir des formes. Nous devons donc démontrer qu’avec la sonogénétique on peut produire une image 3D dans le cortex visuel, y ‘imprimer’ la forme d’une lettre ». Le chercheur et ses collègues veulent pour cela passer sur un modèle animal plus proche de l’homme, le primate non-humain. Leur idée : utiliser l’imagerie ultrasonore ultrarapide pour enregistrer l’activité corticale lorsqu’ils présenteront des lettres aux animaux. Une fois que ceux-ci auront été entrainés à reconnaitre et choisir ces lettres pour obtenir une récompense, les chercheurs pourront venir stimuler les zones cérébrales identifiées lors de l’enregistrement et vérifier si le comportement appris est reproduit. Un travail plus facile à décrire qu’à faire mettent en garde les chercheurs, qui envisagent que cette phase de recherche devrait leur prendre environ cinq ans. « Il va nous falloir comprendre quels signaux il nous faut émettre pour recréer cette vision. Chez les patients, bien sûr, cela présentera un défi supplémentaire car on ne pourra pas enregistrer l’activité de leur cerveau lorsqu’ils voient, puisque leur nerf optique est endommagé. En revanche, ils pourront nous le décrire », sourit Mickaël Tanter.
La route sera encore longue avant qu’un patient au nerf optique atrophié puisse, grâce à une paire de lunettes reliées à une caméra, voir grâce à l’activation ultrasonore de son cortex visuel. Pour faire advenir cette vision, il faut concevoir la sonde ultrason adaptée, les fréquences à utiliser, les algorithmes pour la faire fonctionner, la chirurgie pour la mettre en place… et encore s’assurer de la sécurité de l’approche sonogénétique, optimiser l’utilisation du canal bactérien tout en continuant les recherches sur un canal mecanosensible humain, susceptible d’être mieux toléré par les neurones des patients et qui rendraient donc la thérapie plus sûre. Une liste de défis scientifiques à la mesure de l’ambition du projet SoundVision, et de l’envergure des équipes de recherche qui l’ont pensé.

© Alexandre Dizeux/Physics for Medicine Paris

Quid d'une activation directe du cortex visuel ?

De nombreuses équipes à travers le monde travaillent sur des pistes de restauration de la vue grâce à des matrices d’électrodes intracorticales. Pourquoi dès lors envisager de passer par la thérapie génique et les ultrasons, alors qu’il suffirait d’implanter une grille d’électrodes directement dans le cortex visuel ? Si la question est légitime, la réponse est d’une grande simplicité : le cerveau, mou, bouge à l’intérieur du crâne. Avec le temps, les mouvements du cerveau dans la boîte crânienne risquent de provoquer une fibrose cicatricielle autour des électrodes, qui va neutraliser leur effet. Un tel résultat a été constaté notamment lors d’essais chez des primates non humains. La thérapie sonogénétique a l’avantage d’être une solution « sans contact ». De plus, « les solutions avec des grilles d’électrodes intracorticales activent de l’ordre de 100 pixels, ce qui ne permet pas de distinguer la forme d’un visage, la couleur des cheveux, la présence d’un sourire… Nous pensons multiplier plus de dix fois le nombre de ces pixels », commente Mickaël Tanter avec enthousiasme. Moyennant, toutefois, la création d’une fenêtre crânienne par trépanation, afin d’installer la sonde ultrasonore dans l’os du crâne.

Propos recueillis par Aline Aurias

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De l’astronomie à l’identification cellulaire, comment l’imagerie rend visible l’invisible

À tout juste trente ans, Elena Gofas Salas est de ces jeunes femmes qui forcent le respect. Reçue chargée de recherche INSERM dès sa première tentative, en novembre 2022, après moins de trois ans de post-doctorat, la jeune chercheuse a déjà plus d’une douzaine de publications scientifiques dans de grandes revues internationales à son actif, ainsi que plusieurs prix prestigieux. Et pour cause, les systèmes d’imagerie de la rétine qu’elle développe ont le potentiel de révolutionner la prise en charge des maladies neurodégénératives.

Elena Gofas Salas, CR Inserm équipe « Imagerie en direct : patients et cellules », Institut de la Vision
© DR - Institut de la Vision

De l'attraction vers l'infinement grand à l'étude de l'infiniment petit

De mère espagnole et de père français, Elena Gofas Salas grandit à Malaga. Adorant les mathématiques et partageant avec son grand-père la passion de l’astronomie, c’est d’abord à l’astrophysique qu’Elena Gofas Salas, encore adolescente, décide de se consacrer. Elle intègre une école préparatoire française, puis l’Institut d’Optique, qui propose une formation à l’imagerie. Déterminée à intégrer les meilleurs laboratoires du domaine, avec en ligne de mire la NASA, elle décroche un stage de master 1 au Space Telescope Science Institute, une organisation fondée par la prestigieuse agence fédérale. « C’est cet institut qui se charge d’analyser les données du télescope Hubble à l’époque, et maintenant de son successeur, le James Webb. C’est le plus près que j’ai jamais été de travailler à la NASA » sourit la jeune chercheuse, qui reprend : « En faisant ces stages j’ai rapidement compris que j’aimais beaucoup l’imagerie ». Or, SupOptique ne propose pas de spécialisation en imagerie pour l’astrophysique en dernière année. Elena Gofas Salas se lance donc dans un double diplôme en physique pour la médecine, spécialité imagerie médicale avec l’Imperial College de Londres. « Je ne voulais pas perdre de temps, et j’avais compris que toutes les imageries ont des points communs, même si elles sont dans différents domaines ». Mais l’univers de l’ingénierie médicale, qu’elle découvre alors, la laisse vraiment partagée entre revenir à ses premières amours astrophysiques ou continuer dans la voie du médical. Un sujet de thèse qui semble écrit pour elle la sort de son dilemme : proposé par l’Office National des Etudes et Recherche Aérospatiales (ONERA), en partenariat avec l’hôpital des Quinze-Vingts, il consiste à appliquer des techniques de l’astrophysique à… l’imagerie rétinienne !
 

"Le plus important en clinique, c’est le confort du patient. On ne peut pas avoir recours à un prélèvement et une analyse histologique. A nous de trouver comment identifier ces cellules qu’on pense inflammatoires en utilisant uniquement les informations que l’on peut obtenir par des modalités d’imagerie"

De nouvelles techniques d'imagerie, pour voir ce qui est transparent

Pendant cette thèse, Elena Gofas Salas fait la preuve de concept de plusieurs nouvelles modalités d’optique adaptative pour extraire des biomarqueurs informatifs sur l’avancée des pathologies touchant l’œil. Un travail qu’elle continue durant son post-doctorat dans l’équipe du Dr Rossi, à l’université de Pittsburgh. Grâce à l’imagerie multi-offset, ce chercheur américain vient de parvenir à imager chez des primates non-humains les cellules ganglionnaires rétiniennes, dont l’image est très difficile à capter du fait de leur transparence. Malgré le poids de la pandémie internationale de covid, l’année et demi qu’elle passe sur place permet à Elena Gofas Salas de participer à l’application de cette nouvelle technique à l’imagerie clinique des cellules microgliales et ganglionnaires chez l’humain. Rentrée à l’hôpital des Quinze-Vingts dans l’équipe de Kate Grieve et Michel Pâques, pour reproduire ce travail en France, la jeune chercheuse et son équipe postdoctorale font une découverte : « Nous avons vu des cellules qui n’avaient pas été découvertes avant et qui semblent être des cellules inflammatoires Ces résultats ont beaucoup intéressé les ophtalmologues et les neurologues, car ces cellules sont situées dans la couche des cellules ganglionnaires, qui est touchée par beaucoup de maladies neurodégénératives comme la sclérose en plaque. Or le rôle de l’inflammation peut amplifier ou freiner cette dégénération. »

Elena Gofas Salas © DR - Institut de la Vision

De récompenses en reconnaissance

Ces résultats lui vaudront un certain nombre de reconnaissances, comme le Prix Postdoctoral 2021 de l’Institut Universitaire d’Ingénierie en Santé, qui lui apporte un financement pour une année de post-doctorat, et le Prix Jeunes Talents pour les femmes et la science 2022. « Ce qui est incroyable avec ce prix, plus que les 20 000€ de financement de mes recherches, c’est la création d’un réseau. Parfois, on se sent un peu seule dans notre expérience de femme dans la science et cela nous permet de nous entraider. » En effet, en amont de la remise du prix, aux côtés des 34 autres lauréates, Elena Gofas Salas effectue une semaine de retraite où elles témoignent et sont formées à la gestion du harcèlement, des biais de genre, au leadership féminin, etc. Des échanges précieux, qui résonnent avec sa propre expérience dans un univers essentiellement masculin, où être femme, et jeune, n’a pas toujours été facile. Car la jeune femme l’admet, elle a plusieurs fois eu envie de tout arrêter. Le 1er novembre 2022, elle est reçue au concours de chargée de recherche Inserm et rejoint ainsi la toute jeune équipe « Imagerie en direct : patients et cellules » montée par la Dr Kate Grieve (voir Guide de la Vue n°34, p22) à l’Institut de la Vision. « Ici, j’ai enfin trouvé un endroit où le bien-être des collaborateurs est réellement pris en compte » reprend Elena Gofas Salas.

Optimiser l'outil pour collecter des biomarqueurs d'identification cellulaire

Le projet de recherche porté par la jeune chargée de recherche s’articule en trois axes. Il y a tout d’abord le perfectionnement du système d’imagerie en lui-même, qui passe par l’optimisation des optiques utilisées, pour améliorer la qualité des images. Mais le gros morceau de sa recherche est l’utilisation de ces images pour identifier, de façon non invasive, les cellules photographiées. En effet, « le plus important en clinique, c’est le confort du patient. On ne peut pas avoir recours à un prélèvement et une analyse histologique. A nous de trouver comment identifier ces cellules qu’on pense inflammatoires en utilisant uniquement les informations que l’on peut obtenir par des modalités d’imagerie ». Pour cela, il va falloir être créative. En superposant différentes modalités d’imagerie, comme par exemple le contraste de phase et l’autofluorescence des cellules, et en comparant ces données avec celles issues d’une technique plus classique comme la tomographie en cohérence optique sur la même région de l’œil, la jeune chercheuse espère pouvoir extraire une grande quantité d’information. De plus, comme cette modalité de contraste de phase permet une excellente résolution et un suivi des cellules, de très nombreuses métriques vont pouvoir être collectées, telle que le diamètre de ces cellules, leur vitesse de déplacement… Ces biomarqueurs, en comparaison avec ceux issus de l’histologie, devraient donner une information sur le type de cellules observées. Si ce projet de recherche est à assez haut risque, il est pour autant très bien détaillé « et c’est ce qui plaît à la recherche française » sourit la jeune femme.

Elena Gofas Salas © DR - Institut de la Vision

L'imagerie fonctionnelle comme aide au diagnostic et au suivi d'évolution pathologique

En parallèle de ces deux premiers axes, le troisième pan des projets de recherche qu’Elena Gofas Salas a maintenant le loisir de développer porte sur la recherche clinique. En collaboration avec des cliniciens, ophtalmologistes et neurologues de l’hôpital des Quinze-Vingts et de l’Institut du Cerveau et de la moelle épinière, elle participe à l’analyse conjointe des images qu’elle acquière, et à leur comparaison avec d’autres modalités comme la résonance magnétique ou d’autres imageries cliniques. L’objectif : déterminer quelles informations peuvent être extraites des techniques d’imagerie qu’elle développe et les combiner avec les travaux d’imagerie fonctionnelle de sa directrice d’équipe pour déterminer si les cellules observées sont encore fonctionnelles ou non. Avec toujours en ligne de mire de comprendre le rôle de l’inflammation dans la neurodégénérescence, et de suivre l’évolution de la perte fonctionnelle associée à différentes pathologies comme la sclérose en plaque ou la neuropathie de Leber. En effet, développe Elena Gofas Salas, « suivre les mécanismes inflammatoires va nous aider à mieux comprendre le rôle de cette réaction dans les différentes pathologies où elle se produit ». Plus encore, ces techniques devraient permettre de visualiser directement l’effet des nouvelles thérapies de type thérapie génique sur la freination de la neurodégénérescence.S’il s’agit maintenant pour la jeune chercheuse de trouver le bon tempo pour développer ses projets, après la frénésie de la thèse et des post-doctorats, celle-ci n’a pas perdu un pouce de son ambition de travailler avec les meilleurs laboratoires du monde. A terme, elle aimerait d’ailleurs avoir sa propre équipe de recherche pour « pouvoir créer des projets à plus grande échelle ». Pour autant, c'est dans l’IHU FOReSIGHT qui réunit l’Institut de la Vision et l’hôpital des Quinze-Vingts pour la vision qu’elle voit son avenir. Une carrière à suivre à la loupe !

Propos recueillis par Aline Aurias

Le magazine Le Guide de la Vue de mai 2023 est paru !

Le Guide de la Vue Le mag N°38 vient de paraitre, avec un dossier de recherche sur le projet SoundVision.

Saviez-vous que sur les 2,2 milliards de personnes atteintes de déficience visuelle dans le monde, au moins la moitié, qui souffrent de déficience modérée à sévère ou de cécité, auraient pu être soignées ou ne sont toujours pas traitées ? Cette édition fait un état des lieux détaillé sur les inégalités de répartition et d’accès aux soins, et sur les initiatives en matière de prévention et de traitements, sur la base des dernières données disponibles. Car oui, ce numéro est, comme à l’accoutumée, porteur d’espoir sur de formidables innovations thérapeutiques ou fonctionnelles en ophtalmologie. Décoder le fonctionnement de notre vision, de notre rétine à notre cortex visuel, pour affiner notre compréhension des mystères de sa biologie, c’est la mission de ces équipes d’experts, scientifiques, chercheuses et chercheurs, que nous avons rencontrées. Un travail souvent mené grâce à des outils innovants, inconnus il y a quelques années seulement…
Ces alliés précieux leur permettent de répondre à des questions aussi communes que « comment voit-on ? », qui bien que basique, reste encore d’actualité. Mais peut-être plus pour longtemps, car le projet Deep Retina entend bien y répondre ! Cette édition est aussi l’occasion de s’intéresser de plus près à la DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge) atrophique, principale cause de perte visuelle centrale irréversible. Avancées majeures dans son diagnostic, pistes prometteuses autour d’antioxydants…, la recherche avance ! Preuve en est, encore, notre dossier sur la sonogénétique qui pourrait, un jour, restaurer la vision grâce au son. C’est l’incroyable projet SoundVision, à découvrir dans ce numéro, suite à la publication début avril de résultats révolutionnaires obtenus sur des souris.
Tout simplement… enthousiasmant !

Au sommaire de ce numéro Le Guide de la Vue de mai 2023 :

• Projet SoundVision : la sonogénétique pourrait restaurer la vision grâce au son, le point avec les directeurs de recherche Mickaël Tanter, Inserm - ESPCI PSL Pariset Serge Picaud, de l’Institut de la Vision - Inserm
   
• Recherche DMLA atrophique, en partenariat avec l’Institut de la Vision. Du nouveau dans le diagnostic de la DLMA atrophique ? Décryptage avec le Dr Florian Sennlaub
   
• DMLA atrophique, la piste des compléments alimentaires avec la Dr Emeline Nandrot
   
• Biologie de développement sous l’angle de la signalisation Redox. Les explications de Shahad Albadri, chargée de recherche Inserm à l’Institut de la Vision
   
• Innovation : Deep Retina, comprendre comment l’information est codée dans les profondeurs de la rétine. Avec le Dr Olivier Marre, chercheur à l’Institut de la Vision.
   
• Basse Vision, les déficiences visuelles, un état des lieux à l'échelle mondiale

Remerciements :

Le Guide de la Vue remercie ses partenaires qui, grâce à leur sponsoring, permettent la réalisation des rédactions et la diffusion du magazine auprès de tous les ophtalmologistes de l'Hexagone.

Vous trouverez ci-dessous un aperçu du magazine et un lien d'abonnement.

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Rétinopathie du prématuré, principale cause de cécité infantile. Analyse & recherche à l'hôpital universitaire Necker-Enfants malades

La rétinopathie du prématuré est la principale cause de cécité infantile. De fait, dans certains pays, jusqu'à 10% des cécités lui seraient dues, soit plus de 30 000 cas de malvoyance dans le monde en 2010. En France et en Europe, environ 30% des prématurés de moins de 31 semaines d’âge gestationnel développent une rétinopathie, et environ 5% nécessitent un traitement. Le point sur cette pathologie, les prises en charge actuelles et les espoirs de traitements avec le Pr Dominique Bremond-Gignac et le Dr Alejandra Daruich, de l’Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades.

La rétinopathie du prématuré (ROP) est une affection des nourrissons nés avant le terme due à une croissance anormale de petits vaisseaux sanguins dans la partie postérieure de l’œil, la rétine. Si son taux d'incidence est similaire entre les populations noire et caucasienne, cette dernière présente une évolution plus fréquente vers des formes graves. De plus, cette incidence varie selon le niveau des soins néonatals et des ressources disponibles, et augmente avec l’amélioration de la survie des nouveau-nés prématurés.

Dr Alejandra Daruich, Service d’Ophtalmologie, Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades, AP-HP. Référent ROP. Université Paris Cité. Inserm UMRS 1138, Equipe 17, physiopathologie et innovation thérapeutique en ophtalmologie

Pr Dominique Bremond-Gignac, cheffe du Service d’Ophtalmologie, Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades, AP-HP. Université Paris Cité. Inserm UMRS 1138, Equipe 17, physiopathologie et innovation thérapeutique en ophtalmologie. Coordonnatrice du Centre de référence de maladies rares en ophtalmologie (OPHTARA), membre du réseau européen de référence (ERN-EYE).

Rétinopathie du prématuré : causes, diagnostic et résolution spontanée

Au moment de la naissance prématurée, le développement rétinien est incomplet, laissant des zones avasculaires, propices au développement de la ROP. Celle-ci est constituée d’une première phase dite « ischémique », d’arrêt du processus de vascularisation rétinien. En conséquence, certaines zones de la rétine vont se retrouver en hypoxie, ce qui va provoquer la sécrétion de facteurs pro-angiogéniques, dont le VEGF (vascular endothelial growth factor). La rétine va alors être sujette à une phase dite « proliférative », une angiogenèse intravitréenne anarchique, qui peut conduire à la formation d’une fibrose cicatricielle. En l’absence de prise en charge, celle-ci risque de provoquer un décollement de la rétine, avec des conséquences sévères en termes de perte de vision. Généralement bénigne, la ROP tend la majeure partie du temps à régresser spontanément. Les enfants prématurés sont cependant plus à risque de développer d’autres problèmes oculaires comme une myopie, un strabisme et une amblyopie.
Si les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent la phase ischémique de la ROP sont complexes et encore mal connus, la sévérité de l’atteinte a pu être associée à une hyperoxie à la naissance et à des fluctuations de l'oxygénation pendant la période néonatale. La surveillance stricte du taux d’oxygène dans le sang est donc essentielle chez les nouveau-nés nécessitant une supplémentation en oxygène. Un faible poids et un faible âge gestationnel, ainsi qu’une faible croissance postnatale sont également des facteurs pronostiques de la rétinopathie. Les transfusions sanguines sont également associées au développement de la ROP. Plus généralement, la sévérité des signes cliniques de la pathologie corrèle avec le degré de prématurité.
La rétinopathie du prématuré étant une pathologie de la rétine périphérique, elle est asymptomatique dans ses premiers stades et ne peut être diagnostiquée que par un examen minutieux du fond d’œil par un ophtalmologiste spécialisé. En France, cet examen est recommandé sur tous les prématurés de moins de 1 250 grammes à la naissance, ou nés avant 31 SA. Répété toutes les 1 à 3 semaines en fonction de la sévérité de l’atteinte, et ce jusqu’à complétion de la croissance des vaisseaux de la rétine, cet examen vise à une prise en charge rapide si apparaissent des signaux d’alarmes qui pourraient mener au décollement de la rétine. De plus, l’observation de réactivations de la rétinopathie à l’adolescence et à l’âge adulte nécessite un suivi long terme des patients ayant présenté une ROP.

"Aujourd'hui, quand on traite la rétinopathie, ce que l'on traite ce sont les complications. L’enjeu, le vrai progrès, ce serait de prendre en charge plus tôt, de la traiter en phase I, avant qu’il y ait des dégâts"

Prise en charge des atteintes sévères de rétinopathie du prématuré

Délicate, la prise en charge de la ROP demande une étroite collaboration entre ophtalmologistes, néonatologistes et anesthésistes pédiatriques. Plusieurs options de traitements sont disponibles, en fonction de la sévérité de la pathologie, de sa localisation et de son extension. Sur les cinq stades décrivant la sévérité de la maladie, les deux derniers sont liés à la présence et à l’étendue d’un décollement de la rétine.Le traitement de choix consiste en une photocoagulation par laser. Effectué sous anesthésie générale, il consiste à détruire la rétine avasculaire par des impacts lasers pour diminuer la production des facteurs promouvant la néovascularisation. Dans les 9 semaines post-traitement, le taux d’échec se révèle inférieur à 9% avec comme complication majeure une myopie dont la sévérité est corrélée à l’étendue de la ROP et donc au nombre d’impacts nécessaire à sa destruction. Ce traitement, qui bénéficie de plusieurs décennies de recul, permet de faire passer le risque d’évolution de la ROP vers des complications type décollement de la rétine de 48 à 27%. Sur le plan de la perte d’acuité visuelle, le risque passe quant à lui de 62 à 44%.
Dans les cas d’atteinte sévère avec décollement de la rétine, le recours à la chirurgie est nécessaire. L’objectif est ici de soulager les tractions s’exerçant sur la rétine, pour permettre sa ré-application. Dans plus de 90% des ROP en stade précoce de décollement, la ré-application de la rétine est un succès, et le cristallin est préservé. Pour les stades plus avancés, la chirurgie, plus complexe, peut néanmoins être couronnée de succès dans un tiers des cas, mais le pronostic visuel reste limité. Il est important de signaler qu’une perception lumineuse est très précieuse dans ces cas extrêmes.

Les anti-VEGF, une option sûre ?
Pour bloquer la phase proliférative de la ROP, une option en cours d’évaluation est l’utilisation d’anticorps anti-VEGF, qui viendraient neutraliser le facteur à l’origine de la néovascularisation anarchique. Cette procédure, qui nécessite une injection intra-vitréenne, expose aux risques d’endophtalmie et de cataracte, contrairement à la photocoagulation laser, qui est une procédure extraoculaire. Cependant, elle a l’avantage de pouvoir être effectuée sous anesthésie locale, sans intubation. Tout du moins en théorie, car en pratique, l’anesthésie générale se révèle fréquemment nécessaire. Si une méta-analyse récente suggère que ce traitement aurait une efficacité similaire à celle de la photocoagulation laser, il reste cependant des doutes à lever concernant la posologie optimale et la sécurité à long terme de ce type d’approche. En effet, après leur injection, ces anticorps peuvent passer dans la circulation sanguine et y rester plusieurs semaines. Or le VEGF est un élément clé du développement physiologique du cerveau, des reins et des poumons. De plus amples données sont donc nécessaires pour déterminer la place que pourrait occuper ce traitement dans l’arsenal anti-ROP.

Le fer, suspect tout désigné

Ces dernières années, un faisceau de preuve semble indiquer que le fer pourrait être une cible d’intérêt dans cette pathologie. Connu depuis longtemps pour s’accumuler dans les cas de dégénérescence rétinienne, il semblerait qu’il joue également un rôle dans la DMLA, la rétinopathie diabétique, et… le décollement rétinien. En effet, le Dr Daruich en collaboration avec Emilie Picard et l’équipe INSERM 1138 dirigé par le Pr Francine Behar-Cohen, ont montré en 2019 qu’on retrouve des taux de fers plus élevés dans l’œil des patients opérés pour un décollement rétinien que pour d’autres indications. La même constatation a pu être faite sur des modèles animaux de décollement de la rétine. Le fer pourrait donc être une cible thérapeutique. Indispensable au bon fonctionnement de nos cellules, le fer peut également favoriser un stress oxydant lorsqu’il est présent en trop grande concentration. Et donc entraîner la mort cellulaire. Des expériences menées par le Dr Daruich et ses collègues ont d’ailleurs montré que l’injection à des modèles animaux de décollement rétinien de molécules capables de fixer le fer libre provoque une diminution de la mort des photorécepteurs, de l’inflammation, du stress oxydant et de façon générale des dégâts anatomiques. Ceci a d’ailleurs amené les chercheuses à proposer l’utilisation de telles molécules chélatrices du fer en post-opératoire, pour améliorer le pronostic de récupération chez les patients opérés pour un décollement de la rétine.

« En effet, le décollement de la rétine est une urgence chirurgicale car les photorécepteurs commencent à mourir dès 6 h après le décollement. Le patient doit être amené au plus vite au bloc opératoire car plus il se passe de temps avant la prise en charge et moins la récupération visuelle sera bonne. Mais même si la chirurgie est effectuée très rapidement, les neurones auront souffert. La récupération n’est donc jamais de 100%. Dans la plupart des cas, on est plutôt à 50% », précise le Dr Daruich.

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Un facteur aggravant et une piste de traitement pour la ROP ?

Cependant « s’il existe bien une association entre transfusions sanguines chez les prématurés, donc surcharge en fer, et sévérité de la ROP, le rôle du fer dans cette pathologie n’a pas encore été formellement établi, signale le Dr Daruich. Mais on sait qu’une surchage en fer provoque un stress oxydant, tout comme l’oxygénothérapie, qui est le facteur de risque principal pour la ROP ». La chercheuse et ses collègues se sont donc attelés à vérifier ce lien. Pour cela, elle a mis en place une étude en collaboration avec les unités de néonatologie de Port-Royal et Necker. En utilisant les excédents des prélèvements sanguins fait en routines sur les prématurés, les chercheuses testent la corrélation entre le taux de fer sanguin et la survenue ou la sévérité de la rétinopathie des petits patients. En parallèle, elles développent un modèle animal de la ROP, pour pouvoir tester l’efficacité neuroprotectrice des protéines chélatrices du fer.Si leurs hypothèses se révèlent justes, leurs résultats pourraient aboutir à la mise au point d’un traitement à prendre par les prématurés, très précocement. « En effet, conclut la chercheuse, clinicienne et chirurgienne, aujourd'hui, quand on traite la rétinopathie, on arrive déjà trop tard. Ce que l'on traite ce sont les complications. L’enjeu, le vrai progrès, ce serait de prendre en charge plus tôt, de la traiter en phase I, avant qu’il y ait des dégâts. »
Plus encore, leurs travaux pourraient démontrer le rôle du fer, dans la ROP. De quoi impacter toute la prise en charge de la néonatologie.

Propos recueillis par Aline Aurias

Référence :
Rétinopathie du prématuré : de la prévention au traitement. Alejandra Daruich, Dominique Bremond-Gignac, Francine Behar-Cohen and Elsa Kermorvant Med Sci (Paris), 36 10 (2020) 900-907 DOI : https://doi.org/10.1051/medsci/2020163